Прошло два года с тех пор, как Питер Паркер стал Человеком-пауком. Стесненный обязанностями героя и личными проблемами, он изо всех сил пытается удержать равновесие в жизни: не отставать в учёбе, справляться с финансовыми трудностями и налаживать отношения с Мэри Джейн, которые постепенно трещат по швам. Его лучший друг Гарри Осборн обвиняет Человека-паука в трагической гибели отца, что ещё больше усложняет ситуацию. Под давлением множества невзгод Питер начинает терять свои силы и всерьез задумывается о том, чтобы отказаться от роли супергероя.
Однако спокойствия ему не видать: на горизонте появляется новая угроза в лице гениального ученого Отто Октавиуса, который, став жертвой неудачного эксперимента, превращается в опасного Доктора Осьминога. Вооружённый смертоносными механическими щупальцами, Октавиус планирует разрушить всё вокруг, не задумываясь о жизнях невинных людей и близких Питера. Теперь перед Паркером встает сложный выбор — жить как прежде или вновь принять роль защитника, понимая, что судьба города зависит от его действий.
